Így is születhet egy molekula
Régi é új betegségeink hatékony kezelééhez nagy szükség van új gyógyszerhatóanyagok fejlesztéére. Bár a tervezének szinte csak a képzelet szab határt, az új vegyületek előállításához már új módszerek é eszközök is kellenek. A szerves é gyógyszerkémiai alapkutatások az eszköztár bővítéében tudnak segíteni a vegyézeknek é a gyógyszerkémikusoknak.
Az egyik fontos alapkutatás olyan kémiai átalakítások kidolgozására irányul, amelyek változatosabban használható é hatékonyabb, fluort tartalmazó vegyületek előállítását teszik lehetővé.
A fluor jelenléte a szerves molekulákban kedvezően befolyásolja a vegyületek fizikai, kémiai é biológiai tulajdonságait,
a fluoros vegyületek jobban hasznosulnak a szervezetben, könnyebben oldódnak zsírban é az anyagcserét is inkább könnyítik, mint a fluor helyett hidrogént tartalmazó egyszerű analógok. A gyógyszerkutatók éppen ezért törekszenek olyan eljárások fejlesztéére, amelyekkel a fluoratom, illetve a fluoratomokat tartalmazó kisebb molekularézlet hatékonyan építhető be szerves molekulák vázába.
Többek között ilyen speciális átalakításokkal foglalkozik az ELTE Kémiai Intézetében működő, Novák Zoltán által vezetett is. Az MTA Իü pályázatának támogatása 2017-ig olyan kutatási feltételeket biztosított a csoportnak, amelyek nagy mértékben elősegítették az ELTE finanszírozásában folytatódó kutatómunkát. Sikeres fejlesztéeik közé tartozik egy új, hatékony szerves kémiai módszer is, amelyet változatos szerkezettel rendelkező trifluormetil-aminok é etilén-diaminok előállítására dolgozott ki Béke Ferenc, Mézáros Ádám, Tóth Ágnes é Botlik Bence Novák Zoltán irányításával.
Az ábrán kék színnel jelölt etilén-diamin molekularézlet é a zölddel jelölt trifluormetil-amin rézlet külön-külön is előfordul számos gyógyszerhatóanyag szerkezetében (1.ábra). Utóbbi jó alternatíva amid csoport helyettesítéére (bioizosztéria), ezáltal az aminosavak kapcsolódását jelentő peptidköté utánzására kínál lehetőséget.
„A trifluormetil csoportot tartalmazó aminok é diaminok előállítása, különösen a változatos oldalcsoportokat tartalmazó vegyületek szintézise nagy kihívást jelent. Ha gondolatban elemeire bontjuk a trifluormetil-etilén diamin célmolekulákat (retroszintetikus analízis; 2.ábra, bal oldal), felépítéüket végtelenül egyszerűnek látjuk. Úgy tűnik, a trifluorpropenil-alapvázra csak Lego-szerűen rá kell kapcsolni a kívánt két funkciós csoportot, é máris megvannak a kívánt vegyületek – magyarázta Novák Zoltán. – A valóságban azonban a kémiai szintézis (2. ábra, jobb oldal) ritkán valósítható meg ilyen egyszerűen, mert kevé olyan átalakítási folyamatról tudunk, amelynek során két egymás melletti szénatomra két nitrogénatomot kapcsolunk.”
További nehézséget jelent, hogy olyan fluoralkenil központi vázra van szükség, amelyen ez a fajta funkcionalizálás egyszerűen é hatékonyan kivitelezhető. A kutatók ezért olyan új, könnyen kezelhető, hipervalens jódatomot tartalmazó reagenst terveztek kiindulási anyagként, amely kémiai tulajdonságai révén lehetővé teszi két azonos molekula két szomszédos szénatomra történő beépüléét a trifluorpropenil-rézletbe.
Ha a két belépő amin egyforma (kék), akkor megfelelő mennyiségű (legalább két ekvivalens) amin biztosításával szelektivitási probléma nélkül keletkezik új vegyület (ezt nevezzük homodiaminálásnak). Ezt kihasználva a kutatócsoportnak sikerült számos trifluormetil etilén diaminszármazékot előállítania, ezzel bemutatva a reagens alkalmazhatóságát az ilyen típusú vegyületek előállítására.
„Nehezebbé válik a kémiai építkezé abban az esetben, ha két eltérő, de kémiai tulajdonságaiban közel megegyező csoportot kívánunk ráépíteni az alapváz két szomszédos szénatomjára (két amin esetében ezt heterodiaminálásnak nevezzük; 3. ábra) – mondta el Béke Ferenc PhD-hallgató, a kutatócsoport tagja. – Mivel a molekula két pontján kívánunk kötét kialakítani, ezért a legnagyobb kihívást az jelenti, hogyan tudjuk úgy irányítani a belépő csoportokat, hogy két különböző reaktáns épüljön be a vázba, é mind a két belépőcsoport abba a pozícióba kerüljön, amelyikbe szeretnénk.”
A feladat megoldása gondos tervezét é nagyfokú kísérleti precizitást igényel, különösen a reaktánsok kémiai tulajdonságainak, azok alkalmazott mennyiségének é a kivitelezé körülményeinek tekintetében. Miután a kutatók
spektroszkópiai eszközök segítségével feltérképezték a reakció molekuláris szintű eseményeit,
azaz a reakciómechanizmust, lehetővé vált a szintetikus alkalmazhatóság bővítée.
Mint Novák Zoltán elmondta, a kísérletből kiderült, hogy 1 ekvivalens amin hozzáadásával a reakció megállítható egy intermedier állapotban (3.ábra). „A kiindulási jodóniumsó é az első amin (kék) reakciójában aziridínium ion keletkezik az oldatban, amely egy második reakciólépében hozzáadott, az előzőtől eltérő aminnal (piros) elreagál. Az aziridínium ion háromtagú heterociklusos képződmény, amely nukleofil, elektronban gazdag atomot (jelen esetben a piros színnel jelölt amin nitrogénje) tartalmazó molekulával képes reakcióba lépni. A trifluormetil csoport elektronikus tulajdonságainak következtében szelektíven, csak az egyik pozícióban történik meg a belépő komponens támadása. Mivel szerkezetében különböző, de azonos kémiai tulajdonságokkal rendelkező reaktánst juttatunk egymás utáni lépéekben a jodóniumsóhoz, ezért
fontos, hogy az első lépében a megfelelően kidolgozott reakciókörülmények között teljes legyen az átalakulás.
Ha ez nem teljesül, akkor a homodiaminálás kerül előtérbe (két piros vagy két kék amin épül be a molekulába)” – magyarázta.
A reakció szabályozásával a kutatóknak sikerült laboratóriumban változatos szerkezetű fluoros diaminokat előállítani. A kidolgozott módszert már használták a Parkinson-kór kezeléére használt profenamin fluorozott analógjának szintézisében is, ezzel a hatóanyag fluoros változatát hozták létre.
Az igazi változatosságot az hozza az eljárás alkalmazhatóságában, hogy a precízen kontrollált aziridínium intermedier előállítását követően második lépében nem csak amin adható a reakcióhoz, hanem bármilyen elektronban dús, az aminhoz hasonló nukleofilitással rendelkező reakciópartner is, így például halogenid ionok, alkoholok, tiolok, foszfánok é szén nukleofilek is, melyek óriási molekuláris változatosságot kínálnak.
A szelektivitást, a modularitást é az előállított fluoros vegyületek fontosságát figyelembe véve az eljárás hasznos kémiai eszközt kínál a szerves kémikusok é gyógyszerkutatók számára. Az eredmények fontosságát é értékét mutatja, hogy a fejleszté rézleteit összefoglaló publikáció a rangos Nature Communications ڴDZóٲ .